• Kenneth Walsh,PhD
  Director,Whitaker Cardiovascular Institute,Boston University School of Medicine
• 筒井 裕之 先生（座長） 北海道大学大学院医学研究科
  循環病態内科学教授

ボストン大学のWalsh氏は、Molecular Cardiologyの視点からアディポネクチンの心血管保護作用のメカニズムを検討した成績を紹介した。それによれば、アディポネクチンはAMPK(AMP-activated protein kinase)のシグナリングを活性化することで、一酸化窒素(NO)産生を促し、これが心血管保護に働く。しかし、現在分かっているアディポネクチンの作用機序は、アディポネクチンの機能の氷山の一角なのかも知れないともいう。さらに同氏は、肺傷害に対するアディポネクチンの保護作用を示す成績も紹介した。同講演の座長は、北海道大学大学院医学研究科循環病態内科学教授の筒井裕之氏が務めた。

アディポネクチンはAMPKを活性化しNO産生を導く

本日はアディポネクチンをめぐる我々のラボの成績をご紹介したい。現在、世界各国で肥満が問題になっているが、肥満に深く関連しているのがアディポサイト(脂肪細胞)である。ともすれば悪者扱いされるアディポサイトだが、ストレスから生体を守るとともに飢餓に対する備え、免疫調整などの良い働きがあることも事実だ。

最近、脂肪組織は内分泌器官であることも分かってきた。脂肪組織が分泌するアディポカインのうちTNF-α、レジスチン、IL-6などは催炎症性作用を持ち肥満を促進させるが、本日取り上げるアディポネクチンは抗炎症性作用を持ち肥満を阻止する方向に働く。アディポネクチン低値は、インスリン抵抗性増大、高血圧・脳卒中・冠動脈疾患などの発症と関連することも分かっている。また後ほどご紹介するようにアディポネクチンはチアゾリジン誘導体(TZD)によって活性化される。

アディポネクチンは、いわば「肥満関連疾患マーカー」である。我々は、アディポネクチンの詳しい役割に関して、アディポネクチン欠損マウスを使って研究してきた。その結果、アディポネクチン欠損マウスは野生型マウスよりも高脂肪食や高蔗糖食の投与によりインスリン抵抗性が増大すること、血管損傷に対して新生内膜肥厚度が大きいことなどが判明した。アディポネクチンは抗糖尿病、抗動脈硬化の働きがあることを示唆するものと言える。また、アディポネクチンは種々の異なった細胞や組織においてAMPKのシグナリングを活性化する。これが、血管保護に働くNO産生に繋がる。

一方、我々はアディポネクチンが虚血傷害から心筋を保護するというin vivoでの成績も得た。虚血再灌流傷害が起きると、アディポネクチン欠損マウスでは野生型マウスよりも心筋梗塞サイズの増大が認められたが、これは心筋アポトーシスと関連していた。また同時にAMPKの誘導が傷害されていた。しかし、アディポネクチン投与により梗塞サイズやアポトーシスの減少が認められた。培養心筋細胞においても、アディポネクチンはアポトーシスを阻害した。しかし、このアディポネクチンの作用は、dominant nagative(dn)AMPKによって打ち消された(Shibata R et al.Nat Med 2005;11:1096-1103)。

アディポネクチンの重要性は、後肢に末梢動脈疾患を作成したモデルマウスでも示された。すなわち、レーザードップラー血流量による検討では、野生型よりもアディポネクチンが欠損した同モデルマウスでは血管の回復（血管新生）が傷害されており、野生型では手術７日後では50〜60％、28日後では80％まで血流が回復しているが、アディポネクチン欠損マウスではそれよりも血流回復が有意に劣っていた（図1）。またアディポネクチン投与による血管新生はdnAMPK筋肉内注射によってブロックされた。